Penélope začínala ve filmu
Krásný věk "Belle Époque", kde ztvárnila roli španělské čarodějky. V
době, kdy se poprvé představila americkému publiku, již ve svém rodném
Španělsku uznávanou hvězdou, k čemuž jí dopomohly snímky jako Šunka,
šunka nebo Belle époque. V roce 1998 si zahrála ve svém prvním anglicky mluveném filmu, kterým byl western Hi-Lo Country. O rok později získala španělskou cenu
Goya za herecký výkon ve filmu Dívka tvých snů. Průlom v její kariéře
vytvořil snímek Vše o mé matce “Todo sobre mi madre“, kde ztvárnila
roli jeptišky, která se spustí s transvestitou. V roce 2001 si spolu s
Johnnym Deppem zahrála ve filmu Kokain Teda Demmeho a s Nicolasem Cage
ve filmové adaptaci novely Louise de Bernierese Mandolína kapitána
Corelliho. Nedávno se také představila v titulní roli thrilleru Camerona.