MODY – dědičný typ diabetu mellitu
Přibližně u 5 % pacientů s diabetem nemoc vzniká na podkladě poruchy funkce jediného genu. Nejčastějším typem tohoto tzv. monogenního typu diabetu je diabetes MODY. Tento typ diabetu se obvykle dědí autozomálně dominantně, prvním vodítkem pro podezření na monogenně podmíněný diabetes je tedy výskyt podobné poruchy v několika generacích.
Diabetes mellitus je metabolické onemocnění charakterizované chronickou hyperglykemií v důsledku poruchy tvorby nebo účinku inzulinu nebo kombinací obou. Je to heterogenní skupina onemocnění s rozdílnou příčinou, ale podobným průběhem. Diabetes mellitus je jedním z nejčastějších chronických onemocnění, předpokládá se, že v České republice žije víc než 700 000 diabetických pacientů. Naprosto
u většinu z nich tvoří pacienti s diabetem mellitem 2. typu, méně pak pacienti s diabetem mellitem 1. typu. Oba tyto nejčastější typy mají genetický podklad, ale patří mezi tzv. polygenní onemocnění – tedy taková, na jejichž vzniku se podílejí odchylky ve více genech spolu s vlivy prostředí.
Diabetes MODY
MODY byl v roce 1998 definován jako trvalá hyperglykemie diagnostikovaná před 25. rokem života, která může být léčena bez inzulinu déle než dva roky (22). Tato definice platí s malými úpravami dodnes. Dnes pojem MODY obvykle vymezujeme jako diabetes mellitus s časným začátkem a autozomálně dominantním typem dědičnosti, který patří podle klasifikace diabetu do samostatné kategorie: diabetes mellitus vyvolaný genetickým defektem ß buněk (4). Za časný začátek v této souvislosti považujeme manifestaci diabetu nebo nález hyperglykemie alespoň u jednoho člena rodiny před 25. rokem života.Ostatní členové téže rodiny mohou být diagnostikováni až v pozdějším věku, obvykle však do 40 let. MODY obecně představuje formu diabetu, který není životně závislý na inzulinu, může být léčen bez inzulinu déle než pět let od stanovení diagnózy nebo je při inzulinové léčbě zachována významná sekrece C-peptidu jako ukazatele endogenní inzulinové sekrece. Inzulinová léčba nebo léčba perorálními antidiabetiky však může být potřebná k zajištění dostatečné metabolické kontroly pacienta (8). Autozomálně dominantní dědičnost je pravděpodobná, pokud je alespoň ve dvou, lépe však ve třech generacích nalezena podobná porucha metabolismu glukózy.
Klinické podtypy MODY diabetu
Dosud bylo objeveno a identifikováno osm genů zodpovědných za poruchu funkce b buněk pankreatických ostrůvků, která vyvolává MODY diabetes. Tak bylo odlišeno osm podtypů MODY. Jednotlivé podtypy mají svoji specifickou klinickou a patofyziologickou charakteristiku a liší se svými projevy i celkovou prognózou onemocnění (5, 8). Určení podtypu MODY v konkrétní rodině přináší významnou klinickou informaci, potřebnou pro rozhodování o optimálním léčebném přístupu. Přes svoji odlišnost mají jednotlivé podtypy MODY mnoho společného, a proto je lze klinicky rozdělit do dvou skupin:
a) Diabetes transkripčních faktorů
Mezi diabetes transkripčních faktorů řadíme MODY 3, který se vyskytuje v populaci nejčastěji, méně častý MODY 1 a vzácné podtypy MODY 4, MODY 5 a MODY 6. Všem je společný genetický defekt některého z tzv. transkripčních faktorů, molekul řídících v buněčném jádře transkripci genů nutných pro správné fungování ß buněk (9). Vývoj ß buněk je zřejmě ovlivněn již in utero.
Nositelé těchto genových defektů mají při narození normální glukózovou toleranci. Funkce ß buněk začíná selhávat až v pozdním dětství, v adolescenci nebo v časné dospělosti, kdy lze zjistit nalačno mírnou hyperglykemii, při oGTT se však již projeví typická diabetická křivka (8, 14, 21). Po manifestaci poruchy se glukózová tolerance dále progresivně zhoršuje. Nemoc se manifestuje perzistentní hyperglykemií, většinou bez ketoacidózy.
Nově diagnostikovaní pacienti s MODY 3 nebývají obézní, jejich typický věk při manifestaci je kolem 20 let a iniciální glykemie obvykle vyšší než 10 mmol/l. Nemají známky inzulinové rezistence. Provokačním momentem pro manifestaci poruchy může být také těhotenství, kdy stoupají nároky organismu na inzulin. Ten nejsou ß buňky schopné pokrýt, a tak dojde k rozvoji gestačního diabetu. Řada nemocných je mylně diagnostikována jako diabetici 1. typu, především pro mladý věk, osmotické symptomy a iniciální hyperglykemii. Pokud je zahájena inzulinová léčba, bývá nápadná dobrá kompenzace při nízkých dávkách inzulinu. K určení správné diagnózy může přispět negativita autoprotilátek a výskyt příbuzného s diabetem v rodině (11). Až 10 % diabetických pacientů diagnostikovaných jako diabetici 1. typu s negativními autoprotilátkami má ve skutečnosti MODY 3. Asi třetina osob s MODY 3 (event. MODY 1) je léčena dietou, třetina PAD a třetina inzulinem (16). Studie ukazují, že jedinci s MODY 3 velmi dobře reagují na podávání PAD ze skupiny derivátů sulfonylurey (např. glibenclamid, gliclazid). Zdá se, že deriváty sulfonylurey mají schopnost obejít v ß buňce blok v mechanismu spouštění sekrece inzulinu způsobený vadným fungováním poškozeného genu. V současné době je dokonce u některých pacientů nahrazována léčba inzulinem za moderní deriváty sulfonylurey s prokazatelně lepším úspěchem v léčbě (snížení koncentrace HbA1c) (2, 6, 15). Zároveň se zdůrazňuje nutnost zahajovat léčbu nižšími dávkami těchto PAD i vyšší riziko hypoglykemií při této léčbě u pacientů s MODY 3 (1). Pro dobrou kompenzaci diabetika s diabetem transkripčních faktorů je však rozhodující především compliance s léčbou. I přes vynechání aplikace inzulinu nebo PAD a navzdory vysoké glykemii se diabetický pacient s MODY 3 (MO DY 1) nedostává do diabetické ketoacidózy, je však u něj významně akcelerován vznik diabetických mikroangiopatických komplikací (10).Riziko vzniku komplikací je tak zásadním způsobem urychleno při non-compliance pacientů s léčbou, kdy může dojít k významnému zkrácení života nemocného. Prokázali jsme dokonce MODY 3 diabetes u pacienta, který podstoupil úspěšnou kombinovanou transplantaci ledvin a pankreatu (20). Dobře spolupracující pacient může být naopak v překvapivě dobrém stavu po mnoho let.
Odlišení diabetu transkripčních faktorů mezi ostatními formami diabetu je významné. Nositeli poruchy přináší informaci o vysokém riziku nepříznivého průběhu a o nutnosti dokonalé spolupráce při léčení. Navíc může přesná diagnóza typu diabetu přinést nové možnosti v léčbě (včetně rozhodnutí o změně léčby z inzulinu na PAD). Z typu dědičnosti a z téměř stoprocentní penetrace vyplývá, že při cíleném vyšetření prvostupňových příbuzných odhalíme stejnou poruchu u 50 % z nich. U nich umožní průkaz poruchy v presymptomatické fázi včasné zahájení terapie a snížení dlouhodobých rizik. Odhaduje se, že v České republice je diabetem transkripčních faktorů postiženo nejméně 5000 pacientů (17, 18).
b) Glukokinázový diabetes
Pro glukokinázový diabetes (MODY 2) je typická jen chronická mírná hyperglykemie od narození do stáří, s minimální progresí během života (4). Glykemie nalačno se trvale pohybuje v rozmezí 5,5–8,0 mmol/l. Kolísání kolem této hodnoty je velmi malé a s věkem se příliš nemění. Glykemie 10 mmol/l nalačno je překročena jen zřídka. Osoby s mutací v genu pro glukokinázu jsou asymptomatické a porucha je zjištěna většinou náhodně. Věk při diagnóze závisí na prvním vyšetření glykemie a v průměru se pohybuje kolem 25 (±17) let (8). Specifické protilátky proti ostrůvkovým buňkám (anti-GAD, IAA) nejsou přítomny a HLA haplotyp není rizikový pro diabetes mellitus 1. typu. Mírná hyperglykemie většinou nevyžaduje léčbu, pacienti nemají žádné klinické obtíže, hodnota HBA1c se pohybuje na horním limitu normy a riziko komplikací je obecně malé. Podle některých studií je farmakologická léčba nasazována u 2–30 % pacientů s MODY 2 (21). Ve většině případů ale léčba nemá významný vliv na kompenzaci diabetu, s výjimkou malé části nositelů mutace, u nichž porucha ve vyšším věku progreduje do fáze diabetu, a zahájení léčby dietou, PAD nebo inzulinem je pak indikováno (8, 23). Léčba inzulinem je často aplikována v průběhu těhotenství. U mladých pacientů s MODY 2 léčba nejspíše není nutná, polemické je i nasazení diety. Dietní opatření zde nemají prakticky žádný vliv na průběh glykemie. Vhodnější se zdá doporučení obecně zdravé výživy a prevence obezity. S komplikacemi se u MODY 2 většinou nesetkáváme. Jen zřídka se projeví nevýznamné mikrovaskulární změny. Pacienti mají normální koncentraci lipidů, nebývají obézní a předpokládá se, že nemají významně vyšší riziko makrovaskulárních komplikací, jednoznačný doklad však zatím chybí (23). Hyperglykemie je důsledkem porušení funkce enzymu glukokinázy, který je senzorem ß buněk pro glukózu. V důsledku tohoto genetického defektu ß buňky zahajují sekreci inzulinu při vyšší glykemii než při obvyklých 5 mmol/l. Tento defekt je přítomen již intrauterinně a zvýšenou glykemii nalačno lze zachytit v kterémkoli věku. Část postižených o své poruše zřejmě vůbec neví, u části se mírná hyperglykemie považuje za velmi benigní formu diabetu mellitu 2. typu, u žen v těhotenství je MODY 2 zodpovědný za přibližně 3 % případů gestačního diabetu mellitu (3).MODY 2 je velmi častý. Reprezentuje až 65 % všech MODY pacientů s defektem některého ze známých genů. Mezi dětmi a dospívajícími s náhodně zjištěnou asymptomatickou hyperglykemií je prevalence MODY 2 téměř 50 % (6). Velmi vzácně může dojít k situaci, kdy mutace postihne obě alely glukokinázového genu. V tom případě vznikne těžká forma permanentního neonatálního diabetu mellitu s nutností celoživotní léčby inzulinem (7, 13).
c) Ostatní podtypy MODY
Mutace v genu KLF11 (Kruppel-like transcription factor 11) se někdy označuje jako MODY 7. Defekt tohoto genu byl prokázán u 3 rodin s diabetem s časným začátkem, který splňoval kritéria MODY. KLF11 patří do rodiny transformačních růstových faktorů (TGF), které regulují buněčný růst. Hraje pravděpodobně významnou roli v řízení exprese inzulinového genu (12). Mutace v genu pro karbonyl-ester lipázu (CEL) byla prokázána jako příčina poruchy funkce buněk u 2 rodin s autozomálně dominantně dědičnou formou diabetu spojenou s dysfunkcí exokrinního pankreatu. Tato porucha se někdy označuje jako MODY 8 (19).
Genetické vyšetření
Genetické vyšetření pacientů s klinickým podezřením na MODY diabetes provádíme nyní také v České republice v Laboratoři molekulární genetiky Pediatrické kliniky 2. LF UK a FN Motol. Bližší informace najdete na www. Lmg.cz. nebo na pruhova@seznam.cz. Naše laboratoř je součástí EMQN (European Molecular Genetics Quality Network) MODY group (4).
Proč geneticky vyšetřovat a jak výsledek interpretovat?
V případě pacienta s monogenním diabetem je výsledkem vyšetření průkaz konkrétní mutace v jednom z vyšetřovaných genů. Tento nález přesně zařazuje typ pacientova diabetu (např. MODY 2). Na základě výsledku:
• Získáme představu o vývoji onemocnění, vhodné léčbě a prognóze pacienta
Například při průkazu MODY 2 budeme vědět, že se jedná o trvalou mírnou hyperglykemii, která nemá tendenci se zhoršovat a nevyžaduje léčbu. V případě MODY 3 a ostatních typů “diabetu transkripčních faktorů” naopak dochází k postupnému zhoršování stavu a riziko komplikací diabetu je vysoké. Optimální kompenzace diabetu může do značné míry rozvoj komplikací oddálit. Diagnóza některého z podtypů MODY diabetu také umožňuje zvolit léčbu pacientovi “na míru”. Zatímco u MODY 2 většinou není nutné pacienta léčit, u ostatních typů MODY (zvláště u MODY 3) je velmi účinná léčba PAD (deriváty sulfonylurey), která může v mnoha případech úspěšně nahradit inzulin.• Stanovíme riziko onemocnění dalších členů rodiny
MODY je onemocnění s autozomálně dominantní dědičností, tj. s 50% rizikem přenosu na potomky. Příbuzní pacienta s MODY diabetem mohou nést stejnou mutaci, a proto je vhodné provést i u nich molekulárně genetické vyšetření. Pokud již mají diabetes, podaří se tak přesně určit typ jejich diabetu. Pokud jsou nositeli mutace a diabetes ještě nemají, vznikne u nich diabetes během několika let s pravděpodobností téměř 90 %. Další doporučený postup po stanovení genetické diagnózy se pak řídí podle typu MODY diabetu.
MUDr. Štěpánka Průhová, Ph. D.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol Klinika dětí a dorostu 3. LF UK a FNKV, Praha
Literatura:
1. Boileau P, Wolfrum, Ch, Shih D, et al. Decreased glibenclamide uptake in hepatocytes of hepatocyte nuclear factor-1alfa deficient mice. Diabetes 2002;51:S343–S348.
2. Brunerová L, Treslová L, Průhová S, et al. Glibenclamide instead of insulin: a new chance for MO DY 3 type diabetes patients: case report. Vnitr Lek 2006;52(3):275–9.3. Ellard S, Beards F, Allen LI., et al. A high prevalence of glucokinase mutationsin gestational diabetic subjects selected by clinical criteria. Diabetologia 2000;43:250–253.
4. Ellard S, Bellanné-Chantelot C, Hattersley AT. European Molecular Genetics Quality Network (EMQN) MODY Group. Best praktice guidlines for the molecular genetic diagnosis of maturoty-onset diabetes of the young. Diabetologia 2008, Feb 23, v tisku.
5. Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of MaturityOnset Diabetes of the Young. N Engl J Med 2001;345:971–980.
6. Feigerlová E, Pruhová S, Dittertová L, et al. Aetiological heterogeneity of asymptomatic hyperglycaemia in children and adolescents. Eur J Pediatr 2006;165(7):446–52.
7. Gloyn AL. Glucokinase (GCK) mutations in hyperand hypoglycemia: maturity-onset diabetes of the young, permanent neonatal diabetes, and hyperinsulinemia in infancy. Human Mutat 2003;22:353–362.
8. Hattersley AT. Maturity-onset diabetes of the young: clinical heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabet Med 1998;15:15–24.
9. Hansen SK, Párrizas M, Jensen ML, Pruhova S, et al. Genetic evidence that HNF-1alpha-dependent transcriptional control of HNF-4alpha is essential for human pancreatic beta cell function. J Clin Invest 2002;110(6):827–33.
10. Isomaa B, Henricsson M, Lehto M, et al. Chronic diabetic complications in patients with MODY 3 diabetes. Diabetologia 1998;41:467–473.
11. Lehto M, Tuomi T, Mahtani M, et al. Characterization of the MODY 3 phenotype. J Clin Invest 1997;99:582–591.
12. Neve B, Fernadez-Zapico ME, Ashkenazi-Katalan V, et al. Role of transcription factor KLF11 and its diabetes-associated gene variants in pancreatic beta cell function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(6):4807–12.
13. Njolstad, PR, Sovik O, Cuesta-Munoz A, et al. Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N Engl J Med 2001;344:1588–1592.
14. Pearson E, Pruhová S, Tack C, et al. Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4 alfa mutations in a large European collection. Diabetologia 2005;48:878–885.
15. Pearson E, Starkey B, Powell R, et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet 2003;362:1275–1281.
16. Pearson E, Velho G, Clark P, et al. Beta-cell genes and diabetes: quantitative and qualitative differences in the pathophysiology of hepatic nuclear factor-1alfa and glucokinase mutations. Diabetes 2001;50:S101–S107.
17. Pinterová D, Ek J, Kolostova K, Pruhova S, et al. Six novel mutations in the GCK gene in MODY patients. Clin Genet 2007;71(1):95–6.
18. Průhová Š, Ek J, Lebl J, et al. Genetic epidemiology of MODY in the Czech republic: new mutations in the MODY genes HNF-4alfa, GCK and HNF-1alfa. Diabetologia 2003;46:291–295.
19. Raeder H, Johansson S, Holm PI, et al. Mutations in the CEL VNTR cause a syndrome of diabetes and pancreatic exocrine dysfunction. Nat Genet 2005;20.
20. Saudek F, Průhová S, Boucek P, et al. Maturityonset diabetes of the young with end-stage nephropathy: a new indication for simultaneous pancreas and kidney transplantation? Transplantation. 2004;27;77(8):1298–301.21. Stride A, Vaxillaire M, Tuomi T, et al. The genetic abnormality in the ß celldetermines the response to an oral glucose load. Diabetologia 2002;45:427–435.
22. Tattersall R. Maturity-onset diabetes of the young: a clinical history. Diabet Med 1998;15:11–14.
23. Velho G, Blanché H, Vaxillaire M., et al. Identification of 14 new glucokinase mutations and description of the clinical profile of 42 MODY-2 families. Diabetologia 1997;40:217–224.
Publikováno dne: 19.5.2008, Zdroj: MUDr. Štěpánka Průhová, Ph. D.
Zdroj: www.zdravotnickenoviny.cz